ZLY28 je močan in selektiven zaviralec MTH1

Kot tarča za zdravljenje raka je MTH1 pritegnil ogromno pozornosti zaradi svoje ključne vloge pri ohranjanju stabilnosti genoma rakavih celic. MTH1, znan tudi kot NUDT1, je hidrolaza, ki katalizira cepitev oksidiranih purinskih nukleotidov, s čimer preprečuje njihovo kopičenje in kasnejšo vključitev v DNK med replikacijo. Rakaste celice se za preživetje zanašajo na MTH1, ker njihova visoka proliferativna stopnja ustvarja veliko količino reaktivnih kisikovih vrst (ROS), ki lahko povzročijo poškodbe DNK. Z blokiranjem aktivnosti MTH1 rakave celice postanejo ranljive za oksidativni stres in sčasoma umrejo.

ZLY28 je močan in selektiven zaviralec MTH1, ki ga je leta 2018 odkrila skupina kitajskih znanstvenikov. ZLY28 se veže na aktivno mesto MTH1 in preprečuje, da bi hidroliziral oksidirane purinske nukleotide. V poskusih in vitro in in vivo je ZLY28 pokazal pomembno protitumorsko aktivnost proti različnim rakavim celičnim linijam, ne da bi povzročil znatno toksičnost za normalne celice. Poleg tega je ZLY28 pokazal sinergijo z več kemoterapevtiki, vključno s cisplatinom, 5-fluorouracilom in doksorubicinom.

Od odkritja je bil ZLY28 predmet intenzivnih raziskav in več predkliničnih študij je potrdilo njegov potencial kot terapevtskega sredstva za raka. Na primer, nedavna študija je pokazala, da lahko ZLY28 senzibilizira nedrobnocelične celice pljučnega raka na radioterapijo, kar vodi do izboljšanega nadzora tumorja in podaljšanega preživetja pri mišjih modelih. Druga študija je pokazala, da lahko ZLY28 okrepi učinkovitost imunoterapije s povečanjem aktivnosti celic T proti rakavim celicam. Te ugotovitve kažejo, da bi lahko ZLY28 uporabili v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja za izboljšanje rezultatov raka.

Skratka, ZLY28 je obetaven zaviralec MTH1, ki je pokazal pomembno protitumorsko aktivnost in potencial za sinergistične učinke v kombinaciji z drugimi terapijami. Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ocenili njegovo varnost in učinkovitost pri ljudeh ter raziskali njegovo optimalno uporabo pri različnih vrstah in stopnjah raka.

Reference:

1. Liu et al. (2018). Selektivna inhibicija človeške hidrolaze NUDT1 nudix z zaviralci majhnih molekul. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu et al. (2019). ZLY28 sinergira s cisplatinom pri indukciji apoptoze in zaviranju proliferacije človeških nedrobnoceličnih celic pljučnega raka. Obvladovanje raka in raziskave, 11, 7443-7451.

3. Zhang et al. (2020). ZLY28 poveča protitumorsko imunost, posredovano s T-celicami, z moduliranjem oksidativnega stresa, posredovanega z MTH1-. Onkoimunologija, 9 (1), 1747687.