Regulacija apoptoze

Apoptoza je strogo regulirana. Kaspaza je v normalnih celicah v neaktivnem zimogenem stanju. Ko se začne proces apoptoze, se aktivira kaspaza in nato pride do kaskadnih reakcij apoptoznih proteaz. Pride do ireverzibilne apoptoze. Primeri celic, ki uravnavajo apoptozo, so naslednji.

Zaviralec apoptoze

Doslej so ljudje našli različne zaviralce apoptoze, vključno z družino zaviralcev apoptoze P53, CrmA, IAP, FLIP in Bcl-2.

1) P35 in CrmA sta zaviralca apoptoze širokega spektra. Rezultati raziskave in vitro kažejo, da P35 tvori stabilen kompleks s sterično zaviralnim učinkom s ciljnimi molekulami na konkurenčen način in zavira aktivnost kaspaz. Hkrati se P53 nahaja na DMQD! G specifično cepijo ciljne kaspaze, odcepljeni P35 pa ima močnejšo vezavo s kaspazo. CrmA (Cytokine response modfer A) je zaviralec serumske proteaze, ki lahko neposredno zavira aktivnost različnih proteaz, vendar pri sesalcih niso našli homolognih molekul P35 in CrmA.

2) FLIP (invazivni prekurzorji FLICE) lahko zavirajo apoptozo, posredovano s Fas/TNFR1. Ima različne različice, vendar je njegova N-terminalna prodomena enaka, njegova dolžina C-terminala pa je drugačna. FLIP se vežejo na FADD in kaspazo-8, 10 prek funkcionalnega področja DED, da antagonizirajo njuno interakcijo, s čimer zavirajo kaspazo-8, 10 novačenje receptorskih kompleksov smrti in njihovo iniciacijo.

3) Inhibitorji apoptoznih proteinov (IAP) so skupina proteinov, ki lahko zavirajo apoptozo. Najprej so jih klonirali iz genoma bakulovirusa in ugotovili, da zavirajo odziv na smrt gostiteljske celice, ki jo povzroči okužba z virusom. Njegova značilnost je, da ima funkcionalno območje, sestavljeno iz približno 20 aminokislin, ki so potrebne za IAP za zaviranje apoptoze. V glavnem zavirajo kaspazo3, - 7, vendar ne vežejo njenega zimogena. Lahko vežejo aktivirano kaspazo in vežejo tudi zimogen ter tako zavirajo apoptozo.

Družina Bcl-2

Ta družina ima veliko članov, kot so Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim itd. Imajo tako antiapoptotične kot proapoptotične učinke. Med večino členov sta dve strukturni homologni regiji, ki igrata pomembno vlogo v procesu dimerizacije med členi. Dimerizacija med člani Bcl-2 je pomembna oblika funkcionalne realizacije ali regulacije med člani. Fiziološka funkcija Bcl-2 je zaviranje celične apoptoze in podaljšanje celičnega življenja. Pri nekaterih levkemijah je Bcl-2 prekomerno izražen.

Podcelična lokalizacija Bcl-2 je bila pojasnjena. Lahko se nahaja v mitohondrijih, endoplazmatskem retikulumu in jedrski membrani v različnih tipih celic in ima antiapoptotično vlogo s preprečevanjem sproščanja mitohondrijskega citokroma C. Poleg tega ima Bcl-2 funkcijo zaščite celic. Prekomerna ekspresija Bcl-2 lahko povzroči kopičenje glutationa (GSH) v jedru, kar vodi do sprememb v redoks ravnovesju v jedru in s tem zmanjša aktivnost kaspaze. Bax je član družine Bcl-2, ki sodeluje pri apoptozi. Ko je inducirana apoptoza, migrira iz citosola v mitohondrije in jedrsko membrano. Ugotovljeno je bilo, da ko citotoksična zdravila inducirajo apoptozo, je povečanje ravni Bax v jedrski membrani pozitivno povezano z razgradnjo lamina in nukleoproteinov PARP. Celice, obdelane z oligonukleotidi Bax, lahko samo specifično blokirajo razgradnjo Lamina in ne vplivajo na razgradnjo PARP. Regulativni mehanizem tega učinka je še vedno nejasen.

Z eno besedo, regulacija apoptoze je zelo kompleksna in vključuje veliko molekul. Še vedno je veliko neznanih mehanizmov, ki jih je treba dodatno raziskati